MARCADORES DE LESIÓN ENDOTELIAL COMO PREDICTORES PRONÓSTICOS EN PACIENTES CRÍTICAMENTE ENFERMOS: UNA REVISIÓN DE LA EVIDENCIA CLÍNICA RECIENTE
DOI:
https://doi.org/10.56238/levv17n58-042Palabras clave:
Sepsis, Shock Séptico, Endotelio, BiomarcadoresResumen
Introducción: La sepsis y el shock séptico continúan asociados con una alta mortalidad en las unidades de cuidados intensivos, y la disfunción endotelial desempeña un papel central en la fisiopatología de la falla orgánica. Los biomarcadores de lesión endotelial han sido investigados como herramientas para la estratificación pronóstica y la identificación temprana de pacientes de alto riesgo. Sin embargo, la heterogeneidad metodológica y la falta de valores de corte estandarizados dificultan su aplicación clínica rutinaria.
Objetivo: Evaluar de forma sistemática y crítica la asociación entre biomarcadores de disfunción endotelial y mortalidad en pacientes adultos con sepsis o shock séptico, con base en evidencia clínica reciente publicada en los últimos cinco años. Los objetivos secundarios fueron identificar los biomarcadores más consistentemente asociados con la mortalidad, comparar su desempeño pronóstico con el Sequential Organ Failure Assessment y el lactato, analizar el impacto de mediciones únicas frente a mediciones seriadas, explorar fuentes de heterogeneidad metodológica y estimar la certeza de la evidencia utilizando instrumentos estandarizados.
Métodos: Se realizó una búsqueda en PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library, LILACS, ClinicalTrials.gov e ICTRP, sin restricción de idioma, priorizando estudios en humanos publicados en los últimos cinco años. Se incluyeron estudios clínicos en adultos con sepsis o shock séptico que midieron al menos un biomarcador endotelial y reportaron su asociación con la mortalidad. El riesgo de sesgo fue evaluado utilizando RoB 2, ROBINS-I y QUADAS-2 según el diseño del estudio, y la certeza de la evidencia fue estimada mediante GRADE, con síntesis predominantemente cualitativa y metaanálisis solo cuando existía suficiente homogeneidad.
Resultados y Discusión: Veinte estudios fueron incluidos en la síntesis cualitativa. Syndecan-1 y angiopoyetina-2 fueron los biomarcadores más frecuentemente asociados con mayor mortalidad y mayor gravedad, mientras que endocan y trombomodulina soluble mostraron un desempeño variable, influenciado por el momento de la recolección y el contexto clínico. Los estudios que utilizaron mediciones seriadas sugirieron una posible ventaja de las trayectorias temporales para la discriminación del riesgo, aunque la comparabilidad fue limitada por la heterogeneidad en las definiciones clínicas, las plataformas analíticas y los resultados evaluados. La certeza de la evidencia varió de baja a moderada, principalmente debido al predominio de estudios observacionales, al riesgo de confusión y a la inconsistencia entre los estudios.
Conclusión: Los biomarcadores de lesión endotelial, especialmente syndecan-1 y angiopoyetina-2, están consistentemente asociados con peor pronóstico en la sepsis y el shock séptico y pueden complementar las escalas clínicas y los niveles de lactato en la estratificación del riesgo. La implementación clínica amplia aún depende de la estandarización analítica, la definición de valores de corte y la validación externa, además de estudios pragmáticos que demuestren un beneficio clínico incremental en algoritmos guiados por biomarcadores.
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Referencias
1 Evans, L., Rhodes, A., Alhazzani, W., Antonelli, M., Coopersmith, C. M., French, C., Machado, F. R., McIntyre, L., Ostermann, M., Prescott, H. C., Schorr, C., Simpson, S., Wiersinga, W. J., Alshamsi, F., Angus, D. C., Arabi, Y., Azevedo, L., Beale, R., Beilman, G., ... Levy, M. (2021). Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine, 47(11), 1181–1247. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y
2 Page, M. J., McKenzie, J. E., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., Shamseer, L., Tetzlaff, J. M., Akl, E. A., Brennan, S. E., Chou, R., Glanville, J., Grimshaw, J. M., Hróbjartsson, A., Lalu, M. M., Li, T., Loder, E. W., Mayo-Wilson, E., McDonald, S., ... Moher, D. (2021). The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ, 372, n71. https://doi.org/10.1136/bmj.n71
3 Page, M. J., Moher, D., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., Shamseer, L., Tetzlaff, J. M., Akl, E. A., Brennan, S. E., Chou, R., Glanville, J., Grimshaw, J. M., Hróbjartsson, A., Lalu, M. M., Li, T., Loder, E. W., Mayo-Wilson, E., McDonald, S., ... Moher, D. (2021). PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ, 372, n160. https://doi.org/10.1136/bmj.n160
4 Schünemann, H. J., Neumann, I., Hultcrantz, M., Brignardello-Petersen, R., Zeng, L., Murad, M. H., Izcovich, A., Morgano, G. P., Baldeh, T., Santesso, N., Garcia Cuello, C., Mbuagbaw, L., Guyatt, G., Wiercioch, W., Piggott, T., De Beer, H., Vinceti, M., Mathioudakis, A. G., Mayer, M. G., ... Akl, E. A. (2022). GRADE guidance 35: Update on rating imprecision for assessing contextualized certainty of evidence and making decisions. Journal of Clinical Epidemiology, 150, 225–242. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2022.07.015
5 Piotti, A., Novelli, D., Meessen, J. M. T. A., Ferlicca, D., Coppola, S., Marino, A., Salati, G., Savioli, M., Fumagalli, R., & Caironi, P. (2021). Endothelial damage in septic shock patients as evidenced by circulating syndecan-1, sphingosine-1-phosphate and soluble VE-cadherin: A substudy of ALBIOS. Critical Care, 25, 113. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03545-1
6 Hatanaka, K., Hirose, T., Yamaguchi, J., Ogura, H., Shimazu, T., & Tasaki, O. (2021). Circulating syndecan-1 as a predictor of persistent thrombocytopenia and lethal outcome: A population study of patients with suspected sepsis requiring intensive care. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 8, 730553. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.730553
7 Zhou, G., Liu, J., Zhang, H., Wang, X., & Liu, D. (2022). Elevated endothelial dysfunction-related biomarker levels indicate the severity and predict sepsis incidence. Scientific Reports, 12, 21935. https://doi.org/10.1038/s41598-022-26623-y
8 Lundberg, O. H. M., Rosenqvist, M., Bronton, K., Schulte, J., Friberg, H., Melander, O., ... (2022). Bioactive adrenomedullin in sepsis patients in the emergency department is associated with mortality, organ failure and admission to intensive care. PLoS ONE, 17(4), e0267497. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267497
9 Sun, T., Liu, M., Liu, Y., Song, R., Zhang, Y., He, J., ... (2022). Prognostic value of syndecan-1 in the prediction of sepsis-related complications and mortality: A meta-analysis. Frontiers in Public Health, 10, 870065. https://doi.org/10.3389/fpubh.2022.870065
10 Tomášková, V., Mýtniková, A., Hortová-Kohoutková, M., Mrkva, M., Skotáková, A., Šitina, M., ... (2022). Prognostic value of soluble endoglin in patients with septic shock and severe COVID-19. Frontiers in Medicine, 9, 972040. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.972040
11 Xu, H. B., Ye, Y., Xue, F., Wu, J., Suo, Z., & Zhang, H. (2023). Association between endothelial activation and stress index and 28-day mortality in septic ICU patients: A retrospective cohort study. International Journal of Medical Sciences, 20(9), 1165–1173. https://doi.org/10.7150/ijms.85870
12 Duyen, L. T. T., Duc, L. V., Hai, V. T., Hung, C. D., Quy, H. T., Tuan, N. A., ... (2023). Prognostic significance of angiopoietin-2 for early prediction of septic shock in severe sepsis patients. Future Science OA, 9(5), FSOA20220077. https://doi.org/10.2144/fsoa-2022-0077
13 Rosenberger, C. M., Wick, K. D., Zhuo, H., ... (2023). Early plasma angiopoietin-2 is prognostic for ARDS and mortality among critically ill patients with sepsis. Critical Care, 27, 234. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04525-3
14 Spoto, S., Fogolari, M., De Florio, L., ... (2023). Mid-regional pro-adrenomedullin can predict organ failure and prognosis in sepsis? International Journal of Molecular Sciences, 24(24), 17429. https://doi.org/10.3390/ijms242417429
15 Nguyen, V. T., Nguyen-Phan, H. N., & Hoang, B. B. (2023). Serum thrombomodulin level can predict mortality in patients with sepsis? Medical Archives, 77(6), 433–439. https://doi.org/10.5455/medarh.2023.77.433-439
16 Aragão, N. L., Zaranza, M. S., Meneses, G., ... (2024). Syndecan-1 levels predict septic shock in critically ill patients with COVID-19. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 118(3), 160–169. https://doi.org/10.1093/trstmh/trad077
17 Hu, L., Wang, J., Zhang, Y., ... (2024). Predictive value of SYN-1 levels for mortality in sepsis patients in the emergency department. Journal of Inflammation Research, 17, 9837–9846. https://doi.org/10.2147/JIR.S468763
18 Chen, D., Hong, L., ... (2024). Heparanase inhibitor improves clinical study in patients with septic cardiomyopathy. Frontiers in Medicine, 11, 1429109. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1429109
19 Zhuo, M., Fu, S., Chi, Y., Li, X., Li, S., Ma, X., ... (2024). Angiopoietin-2 as a prognostic biomarker in septic adult patients: A systematic review and meta-analysis. Annals of Intensive Care, 14, 169. https://doi.org/10.1186/s13613-024-01393-0
20 Totoki, T., Yamakawa, K., Koami, H., Wada, T., Ito, T., Iba, T., ... (2024). Effects of combination therapy of antithrombin and thrombomodulin for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: A systematic review and meta-analysis. Thrombosis Journal, 22, 10. https://doi.org/10.1186/s12959-023-00579-z
21 Valeriani, E., Falletta, M., Pastori, D., ... (2024). Midregional-proadrenomedullin as a prognostic tool in sepsis and septic shock: A systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Investigation, 54(3), e14225. https://doi.org/10.1111/eci.14225
22 Iba, T., Maier, C. L., Helms, J., Ferrer, R., Thachil, J., & Levy, J. H. (2024). Managing sepsis and septic shock in an endothelial glycocalyx-friendly way: From the viewpoint of surviving sepsis campaign guidelines. Annals of Intensive Care, 14, 64. https://doi.org/10.1186/s13613-024-01301-6
23 He, R. R., ... (2024). Sepsis biomarkers: Advancements and clinical applications. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 9010. https://doi.org/10.3390/ijms25169010
24 Graf, H., Gräfe, C., Paal, M., Habler, K., Ewert, A., Wilfert, W., ... (2025). Angiopoietin-2 adsorption attempt with the cytokine adsorber cytosorb in critically ill patients. Scientific Reports, 15, 34294. https://doi.org/10.1038/s41598-025-21215-y
25 Daniyarova, K. R., Sarkulova, Z. N., Tamadon, A., ... (2025). Glycocalyx and endothelial biomarkers as prognostic indicators in sepsis: A systematic review and meta-analysis. MicrobiologyOpen, 14(1), e70155. https://doi.org/10.1002/mbo3.70155
26 Wang, D., Wang, S., Wu, H., ... (2022). Association between platelet levels and 28-day mortality in patients with sepsis: A retrospective analysis of a large clinical database MIMIC-IV. Frontiers in Medicine, 9, 833996. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.833996
27 Wejnaruemarn, S., ... (2024). Association between serum endocan levels and organ failure in hospitalized patients with cirrhosis. PLoS ONE, 19(12), e0315619. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0315619
28 Lipińska-Gediga, M., ... (2023). Changes in plasma endocan level are related to circulatory insufficiency and mortality in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Scientific Reports, 13, 48912. https://doi.org/10.1038/s41598-023-48912-w
29 Page, M. J., McKenzie, J. E., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., ... Moher, D. (2021). The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. Journal of Clinical Epidemiology, 134, 178–189. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.03.001
30 Prescott, H. C., & Angus, D. C. (2023). What is new and different in the 2021 surviving sepsis campaign guidelines. Current Opinion in Critical Care, 29(5), 404–411. https://doi.org/10.1097/MCC.0000000000001036
31 Oussalah, A., ... (2025). Mid-regional pro-adrenomedullin: A rapid sepsis biomarker for triage and risk stratification. Clinical and Translational Medicine, 15(3), e1692. https://doi.org/10.1002/ctm2.1692
32 Lu, J., Wei, Z., Jiang, H., ... (2025). Predictive value of SOFA, PCT, lactate, qSOFA and their combination for in-hospital mortality in sepsis: A retrospective cohort study. PLoS ONE, 20(1), e0332525. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0332525
33 Chen, J., ... (2025). Between endothelial activation and stress index and inflammation: An overview of EASIX in critical illness. Frontiers in Physiology, 16, 1570988. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1570988
34 Li, N., ... (2025). Association between endothelial activation and stress index and outcomes in sepsis: A retrospective cohort analysis utilizing the MIMIC-IV database. BMC Infectious Diseases, 25, 11363. https://doi.org/10.1186/s12879-025-11363-x
35 Meng, X., ... (2025). Endothelial injury-induced shedding of thrombomodulin as a mechanistic link in sepsis. Frontiers in Medicine, 12, 1513279. https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1513279
36 Kemberi, M., ... (2024). Soluble proteoglycans and proteoglycan fragments as biomarkers in sepsis and critical illness. Proteoglycan Research, 2(1), e70011. https://doi.org/10.1002/pgr2.70011