MARCADORES DE LESÃO ENDOTELIAL COMO PREDITORES PROGNÓSTICOS EM PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS: UMA REVISÃO DAS EVIDÊNCIAS CLÍNICAS RECENTES
DOI:
https://doi.org/10.56238/levv17n58-042Palavras-chave:
Sepse, Choque Séptico, Endotélio, BiomarcadoresResumo
Introdução: A sepse e o choque séptico permanecem associados a alta mortalidade em unidades de terapia intensiva, e a disfunção endotelial desempenha um papel central na fisiopatologia da falência de órgãos. Biomarcadores de lesão endotelial têm sido investigados como ferramentas para estratificação prognóstica e identificação precoce de pacientes de alto risco. No entanto, a heterogeneidade metodológica e a ausência de valores de corte padronizados dificultam sua aplicação clínica rotineira.
Objetivo: Avaliar de forma sistemática e crítica a associação entre biomarcadores de disfunção endotelial e mortalidade em pacientes adultos com sepse ou choque séptico, com base em evidências clínicas recentes publicadas nos últimos cinco anos. Os objetivos secundários foram identificar os biomarcadores mais consistentemente associados à mortalidade, comparar seu desempenho prognóstico com o Sequential Organ Failure Assessment e o lactato, analisar o impacto de medições únicas versus seriadas, explorar fontes de heterogeneidade metodológica e estimar a certeza da evidência utilizando instrumentos padronizados.
Métodos: Foi realizada uma busca nas bases de dados PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library, LILACS, ClinicalTrials.gov e ICTRP, sem restrição de idioma, priorizando estudos em humanos publicados nos últimos cinco anos. Foram incluídos estudos clínicos em adultos com sepse ou choque séptico que mediram pelo menos um biomarcador endotelial e relataram sua associação com mortalidade. O risco de viés foi avaliado utilizando RoB 2, ROBINS-I e QUADAS-2 de acordo com o delineamento do estudo, e a certeza da evidência foi estimada pelo GRADE, com síntese predominantemente qualitativa e metanálise apenas quando havia homogeneidade suficiente.
Resultados e Discussão: Vinte estudos foram incluídos na síntese qualitativa. Syndecan-1 e angiopoietina-2 foram os biomarcadores mais frequentemente associados a maior mortalidade e maior gravidade, enquanto endocan e trombomodulina solúvel apresentaram desempenho variável, influenciado pelo momento da coleta e pelo contexto clínico. Estudos que utilizaram medições seriadas sugeriram uma possível vantagem das trajetórias temporais para discriminação de risco, porém a comparabilidade foi limitada pela heterogeneidade nas definições clínicas, plataformas analíticas e desfechos avaliados. A certeza da evidência variou de baixa a moderada, principalmente devido à predominância de estudos observacionais, risco de confundimento e inconsistência entre os estudos.
Conclusão: Biomarcadores de lesão endotelial, especialmente syndecan-1 e angiopoietina-2, estão consistentemente associados a pior prognóstico na sepse e no choque séptico e podem complementar escores clínicos e níveis de lactato na estratificação de risco. A implementação clínica ampla ainda depende da padronização analítica, da definição de valores de corte e da validação externa, além de estudos pragmáticos que demonstrem benefício clínico incremental em algoritmos guiados por biomarcadores.
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Referências
1 Evans, L., Rhodes, A., Alhazzani, W., Antonelli, M., Coopersmith, C. M., French, C., Machado, F. R., McIntyre, L., Ostermann, M., Prescott, H. C., Schorr, C., Simpson, S., Wiersinga, W. J., Alshamsi, F., Angus, D. C., Arabi, Y., Azevedo, L., Beale, R., Beilman, G., ... Levy, M. (2021). Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine, 47(11), 1181–1247. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y
2 Page, M. J., McKenzie, J. E., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., Shamseer, L., Tetzlaff, J. M., Akl, E. A., Brennan, S. E., Chou, R., Glanville, J., Grimshaw, J. M., Hróbjartsson, A., Lalu, M. M., Li, T., Loder, E. W., Mayo-Wilson, E., McDonald, S., ... Moher, D. (2021). The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ, 372, n71. https://doi.org/10.1136/bmj.n71
3 Page, M. J., Moher, D., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., Shamseer, L., Tetzlaff, J. M., Akl, E. A., Brennan, S. E., Chou, R., Glanville, J., Grimshaw, J. M., Hróbjartsson, A., Lalu, M. M., Li, T., Loder, E. W., Mayo-Wilson, E., McDonald, S., ... Moher, D. (2021). PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ, 372, n160. https://doi.org/10.1136/bmj.n160
4 Schünemann, H. J., Neumann, I., Hultcrantz, M., Brignardello-Petersen, R., Zeng, L., Murad, M. H., Izcovich, A., Morgano, G. P., Baldeh, T., Santesso, N., Garcia Cuello, C., Mbuagbaw, L., Guyatt, G., Wiercioch, W., Piggott, T., De Beer, H., Vinceti, M., Mathioudakis, A. G., Mayer, M. G., ... Akl, E. A. (2022). GRADE guidance 35: Update on rating imprecision for assessing contextualized certainty of evidence and making decisions. Journal of Clinical Epidemiology, 150, 225–242. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2022.07.015
5 Piotti, A., Novelli, D., Meessen, J. M. T. A., Ferlicca, D., Coppola, S., Marino, A., Salati, G., Savioli, M., Fumagalli, R., & Caironi, P. (2021). Endothelial damage in septic shock patients as evidenced by circulating syndecan-1, sphingosine-1-phosphate and soluble VE-cadherin: A substudy of ALBIOS. Critical Care, 25, 113. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03545-1
6 Hatanaka, K., Hirose, T., Yamaguchi, J., Ogura, H., Shimazu, T., & Tasaki, O. (2021). Circulating syndecan-1 as a predictor of persistent thrombocytopenia and lethal outcome: A population study of patients with suspected sepsis requiring intensive care. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 8, 730553. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.730553
7 Zhou, G., Liu, J., Zhang, H., Wang, X., & Liu, D. (2022). Elevated endothelial dysfunction-related biomarker levels indicate the severity and predict sepsis incidence. Scientific Reports, 12, 21935. https://doi.org/10.1038/s41598-022-26623-y
8 Lundberg, O. H. M., Rosenqvist, M., Bronton, K., Schulte, J., Friberg, H., Melander, O., ... (2022). Bioactive adrenomedullin in sepsis patients in the emergency department is associated with mortality, organ failure and admission to intensive care. PLoS ONE, 17(4), e0267497. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267497
9 Sun, T., Liu, M., Liu, Y., Song, R., Zhang, Y., He, J., ... (2022). Prognostic value of syndecan-1 in the prediction of sepsis-related complications and mortality: A meta-analysis. Frontiers in Public Health, 10, 870065. https://doi.org/10.3389/fpubh.2022.870065
10 Tomášková, V., Mýtniková, A., Hortová-Kohoutková, M., Mrkva, M., Skotáková, A., Šitina, M., ... (2022). Prognostic value of soluble endoglin in patients with septic shock and severe COVID-19. Frontiers in Medicine, 9, 972040. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.972040
11 Xu, H. B., Ye, Y., Xue, F., Wu, J., Suo, Z., & Zhang, H. (2023). Association between endothelial activation and stress index and 28-day mortality in septic ICU patients: A retrospective cohort study. International Journal of Medical Sciences, 20(9), 1165–1173. https://doi.org/10.7150/ijms.85870
12 Duyen, L. T. T., Duc, L. V., Hai, V. T., Hung, C. D., Quy, H. T., Tuan, N. A., ... (2023). Prognostic significance of angiopoietin-2 for early prediction of septic shock in severe sepsis patients. Future Science OA, 9(5), FSOA20220077. https://doi.org/10.2144/fsoa-2022-0077
13 Rosenberger, C. M., Wick, K. D., Zhuo, H., ... (2023). Early plasma angiopoietin-2 is prognostic for ARDS and mortality among critically ill patients with sepsis. Critical Care, 27, 234. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04525-3
14 Spoto, S., Fogolari, M., De Florio, L., ... (2023). Mid-regional pro-adrenomedullin can predict organ failure and prognosis in sepsis? International Journal of Molecular Sciences, 24(24), 17429. https://doi.org/10.3390/ijms242417429
15 Nguyen, V. T., Nguyen-Phan, H. N., & Hoang, B. B. (2023). Serum thrombomodulin level can predict mortality in patients with sepsis? Medical Archives, 77(6), 433–439. https://doi.org/10.5455/medarh.2023.77.433-439
16 Aragão, N. L., Zaranza, M. S., Meneses, G., ... (2024). Syndecan-1 levels predict septic shock in critically ill patients with COVID-19. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 118(3), 160–169. https://doi.org/10.1093/trstmh/trad077
17 Hu, L., Wang, J., Zhang, Y., ... (2024). Predictive value of SYN-1 levels for mortality in sepsis patients in the emergency department. Journal of Inflammation Research, 17, 9837–9846. https://doi.org/10.2147/JIR.S468763
18 Chen, D., Hong, L., ... (2024). Heparanase inhibitor improves clinical study in patients with septic cardiomyopathy. Frontiers in Medicine, 11, 1429109. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1429109
19 Zhuo, M., Fu, S., Chi, Y., Li, X., Li, S., Ma, X., ... (2024). Angiopoietin-2 as a prognostic biomarker in septic adult patients: A systematic review and meta-analysis. Annals of Intensive Care, 14, 169. https://doi.org/10.1186/s13613-024-01393-0
20 Totoki, T., Yamakawa, K., Koami, H., Wada, T., Ito, T., Iba, T., ... (2024). Effects of combination therapy of antithrombin and thrombomodulin for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: A systematic review and meta-analysis. Thrombosis Journal, 22, 10. https://doi.org/10.1186/s12959-023-00579-z
21 Valeriani, E., Falletta, M., Pastori, D., ... (2024). Midregional-proadrenomedullin as a prognostic tool in sepsis and septic shock: A systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Investigation, 54(3), e14225. https://doi.org/10.1111/eci.14225
22 Iba, T., Maier, C. L., Helms, J., Ferrer, R., Thachil, J., & Levy, J. H. (2024). Managing sepsis and septic shock in an endothelial glycocalyx-friendly way: From the viewpoint of surviving sepsis campaign guidelines. Annals of Intensive Care, 14, 64. https://doi.org/10.1186/s13613-024-01301-6
23 He, R. R., ... (2024). Sepsis biomarkers: Advancements and clinical applications. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 9010. https://doi.org/10.3390/ijms25169010
24 Graf, H., Gräfe, C., Paal, M., Habler, K., Ewert, A., Wilfert, W., ... (2025). Angiopoietin-2 adsorption attempt with the cytokine adsorber cytosorb in critically ill patients. Scientific Reports, 15, 34294. https://doi.org/10.1038/s41598-025-21215-y
25 Daniyarova, K. R., Sarkulova, Z. N., Tamadon, A., ... (2025). Glycocalyx and endothelial biomarkers as prognostic indicators in sepsis: A systematic review and meta-analysis. MicrobiologyOpen, 14(1), e70155. https://doi.org/10.1002/mbo3.70155
26 Wang, D., Wang, S., Wu, H., ... (2022). Association between platelet levels and 28-day mortality in patients with sepsis: A retrospective analysis of a large clinical database MIMIC-IV. Frontiers in Medicine, 9, 833996. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.833996
27 Wejnaruemarn, S., ... (2024). Association between serum endocan levels and organ failure in hospitalized patients with cirrhosis. PLoS ONE, 19(12), e0315619. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0315619
28 Lipińska-Gediga, M., ... (2023). Changes in plasma endocan level are related to circulatory insufficiency and mortality in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Scientific Reports, 13, 48912. https://doi.org/10.1038/s41598-023-48912-w
29 Page, M. J., McKenzie, J. E., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., ... Moher, D. (2021). The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. Journal of Clinical Epidemiology, 134, 178–189. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.03.001
30 Prescott, H. C., & Angus, D. C. (2023). What is new and different in the 2021 surviving sepsis campaign guidelines. Current Opinion in Critical Care, 29(5), 404–411. https://doi.org/10.1097/MCC.0000000000001036
31 Oussalah, A., ... (2025). Mid-regional pro-adrenomedullin: A rapid sepsis biomarker for triage and risk stratification. Clinical and Translational Medicine, 15(3), e1692. https://doi.org/10.1002/ctm2.1692
32 Lu, J., Wei, Z., Jiang, H., ... (2025). Predictive value of SOFA, PCT, lactate, qSOFA and their combination for in-hospital mortality in sepsis: A retrospective cohort study. PLoS ONE, 20(1), e0332525. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0332525
33 Chen, J., ... (2025). Between endothelial activation and stress index and inflammation: An overview of EASIX in critical illness. Frontiers in Physiology, 16, 1570988. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1570988
34 Li, N., ... (2025). Association between endothelial activation and stress index and outcomes in sepsis: A retrospective cohort analysis utilizing the MIMIC-IV database. BMC Infectious Diseases, 25, 11363. https://doi.org/10.1186/s12879-025-11363-x
35 Meng, X., ... (2025). Endothelial injury-induced shedding of thrombomodulin as a mechanistic link in sepsis. Frontiers in Medicine, 12, 1513279. https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1513279
36 Kemberi, M., ... (2024). Soluble proteoglycans and proteoglycan fragments as biomarkers in sepsis and critical illness. Proteoglycan Research, 2(1), e70011. https://doi.org/10.1002/pgr2.70011
